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Accueil > Départements > Biologie Cellulaire > Agnès DELAHODDE : Fonctions et Dysfonctions des Mitochondries

Agnès DELAHODDE : Présentation de l’équipe

Les mitochondries sont des organelles essentielles et leur dysfonctionnement est responsable de nombreuses maladies. Chez la grande majorité des eucaryotes, il est primordial que le génome mitochondrial (ADNmt) soit fidèlement maintenu et transmis. Via des criblages génétiques et chimiques notre équipe identifie des gènes nucléaires clés et étudie les mécanismes moléculaires et cellulaires assurant la stabilité et l’intégrité de l’ADNmt.

Présentation synthétique des travaux

La compréhension des bases moléculaires des maladies mitochondriales est un axe de recherche très actif et notre équipe y participe par l’identification et l’étude de nouveaux gènes nucléaires impliqués dans la biogenèse des mitochondries. Nos recherches se focalisent sur les mécanismes essentiels que sont le maintien, la stabilité et la transmission de l’ADNmt, génome codant une poignée de sous-unités essentielles de la chaîne respiratoire. D’un point de vue fondamental, ces mécanismes complexes restent insuffisamment définis et de nombreux acteurs ou régulateurs moléculaires sont inconnus notamment chez les organismes pluricellulaires.
Des anomalies qualitatives ou quantitatives de l’ADNmt peuvent résulter de causes encore indéfinies à ce jour. Afin de mieux décrire les mécanismes gouvernant le maintien/la stabilité de l’ADNmt, d’en comprendre les règles et d’identifier des éléments régulateurs, nous réalisons des approches globales comprenant des cribles génétiques et chimiques associés à des études moléculaires et cellulaires. Trois organismes modèles (S. cerevisiae, P. anserina, C. elegans) sont utilisés en raison de leurs atouts avérés pour étudier le maintien/la stabilité de l’ADNmt et de certaines de leur spécificité pour répondre à des questions particulières comme le contrôle de l’hétéroplasmie mitochondriale (état défini par la coexistence dans les mitochondries d’ADNmt normal (sauvage) et anormal (muté)). Les connaissances ainsi acquises sont considérées dans l’étude des pathologies humaines.

1- Contrôle de la stabilité et du maintien de l’ADNmt

1.1 Approche chimique
Nous caractérisons actuellement des molécules chimiques identifiées comme actives pour corriger des anomalies quantitatives ou qualitatives de l’ADNmt. Ce projet de recherche est développé dans le cadre d’un consortium de huit laboratoires (Financements FRM et AFM) visant à découvrir de nouvelles thérapies moléculaires. Notre stratégie consiste à tester l’action de nombreuses drogues chez des mutants de S. cerevisiae porteurs de mutations dans des gènes connus pour altérer l’intégrité de l’ADNmt chez la levure, P. anserina et C. elegans. Les drogues actives sont ensuite testées sur des lignées de cellules de patients en culture. Des approches de génomique chimique à haute résolution sont dans un second temps réalisées chez la levure pour identifier la cible (gène ou mécanisme) des molécules actives et révéler ainsi de nouvelles voies cellulaires régulant la stabilité de l’ADNmt. Les mécanismes sous-jacents sont alors étudiés.

1.2 Hétéroplasmie
Il n’existe actuellement pas de modèle satisfaisant pour étudier le contrôle de l’hétéroplasmie. Cependant, l’hétéroplasmie est souvent présente (à divers degré) dans les maladies mitochondriales et la médecine cherche à maitriser la transmission des molécules d’ADNmt mutées et à comprendre comment l’expansion de génomes mitochondriaux anormaux s’opère. C. elegans et P. anserina, deux organismes pluricellulaires chez lesquels l’hétéroplasmie existe, sont utilisés comme modèles d’étude pour examiner les bases moléculaires et le contrôle de l’hétéroplasmie.

2- Contrôle des fonctions mitochondriales

2.1 Protéasome
Nous avons caractérisé un rôle atypique joué par la sous-unité essentielle Rpn11 du protéasome vis à vis de la biogenèse des mitochondries (principalement au niveau du maintien de leur génome et de leur morphologie). Nous cherchons maintenant à déterminer comment et quand le protéasome contrôle le fonctionnement de cette organelle et comment ce rôle singulier est coordonné avec les autres fonctions du protéasome.

2.2 Chaîne respiratoire
Des dysfonctionnements de la chaîne respiratoire peuvent résulter de l’altération d’un grand nombre de gènes nucléaires mais à ce jour, seule une poignée d’entre eux sont identifiés. L’étude des défauts moléculaires et cellulaires associées à des maladies de la chaîne respiratoire fait l’objet d’une collaboration établie de longue date avec l’hôpital Necker. Actuellement au laboratoire, une stratégie validée est développée à grande échelle pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans l’assemblage, la régulation et la fonction du complexe I de la chaîne respiratoire, complexe suspecté de jouer également un rôle dans la stabilité de l’ADNmt.

Functions and dysfonctions of mitrochondria

Mots clés

Maladies mitochondriales
Criblages de drogues
Stabilité, intégrité et maintien de l’ADNmt
Chaîne respiratoire
Protéasome
Saccharomyces cerevisiae
Caenorhabditis elegans
Podospora anserina

Contact :


DELAHODDE Agnès [Directeur de Recherche - CNRS]
Département Biologie Cellulaire [Adjoint]
Equipe Delahodde A. - Fonctions et Dysfonctions des Mitochondries [Responsable]
01 69 15 46 61 Orsay - Bât 400


HERMANN-LE DENMAT Sylvie [Maitre de conférences - ENS Paris]
Equipe Delahodde A. - Fonctions et Dysfonctions des Mitochondries
01 69 15 46 33 Orsay - Bât 400

publié le , mis à jour le