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Les liaisons discrètes (mais légitimes) entre remodeleurs et nucléosomes dévoilées

L’équipe de Matthieu Gérard a identifié la spécificité de liaison au génome des remodeleurs de chromatine. Cette étude a permis de revisiter l’architecture nucléosomale des promoteurs chez les mammifères, et de proposer un nouveau modèle de régulation de l’expression des gènes par cette famille d’enzymes. Ces travaux ont été réalisés dans le cadre d’une collaboration avec le Centre National de Génotypage (CNG, Evry), l’Université d’État de Pennsylvanie (USA), et l’Université de Guangzhou (Chine).

Le génome humain est organisé en chromatine dont l’unité de base, le nucléosome, comprend 147 paires de bases d’ADN enroulées autour d’un noyau de protéines basiques, les histones. Cette organisation en nucléosomes rend généralement l’ADN génomique inaccessible aux enzymes nucléaires, notamment aux ARN polymérases, qui doivent transcrire le génome en ARN en amont de la synthèse protéique.

Une famille d’enzyme, appelés remodeleurs de chromatine, a pour fonction de faciliter l’accès au génome des enzymes reconnaissant l’ADN. Leur fonction dans l’ouverture de la chromatine, pour rendre accessible l’ADN, était déjà connue, mais leur mode opératoire était mal défini. Dans cette étude, les auteurs démontrent que les remodeleurs se lient sur des nucléosomes bien précis, situés de part et d’autre du site d’initiation de la transcription de chaque gène (cf figure). Les remodeleurs agissent en imposant une dynamique constante au niveau des nucléosomes sur lesquels ils sont liés, ce qui facilite le recrutement des enzymes responsables de la transcription.

Cette étude a également montré que les remodeleurs agissent ensemble sur la régulation de l’expression gènes, avec un mode d’action parfois coopératif, et parfois antagoniste, en fonction de l’organisation nucléosomale et du marquage épigénétique des promoteurs. L’un des remodeleurs caractérisé dans cette étude, BRG1 (aussi appelé SMARCA4), est un gène suppresseur de tumeurs dont la délétion chez l’homme est associée à la formation de tumeurs malignes très agressives. Ces travaux permettront d’explorer de nouvelles hypothèses sur les mécanismes conduisant à l’apparition de ce type de tumeurs.

Références
​“Genome-wide nucleosome specificity and function of chromatin remodellers in ES cells“, Maud de Dieuleveult et. al., Nature, Fev.2016, doi:10.1038/nature16505

Communiqué de presse (lien)

Analyse du profil de liaison d’un remodeleur de chromatine sur la région promotrices des gènes. 12 000 gènes ont été alignés au niveau de leur promoteur et triés selon la distribution des nucléosomes. La présence du remodeleur apparaît en bleu foncé sur les nucléosomes (visualisés par les stries verticales) présents de part et d’autre du site d’initiation de la transcription (flèches rouges). Deux architectures nucléosomales distinctes ont ainsi été révélées (schéma du haut et du bas). L’activité des remodeleurs dépend de cette architecture nucléosomale : certains sont plus spécifiquement requis pour l’expression des gènes à promoteur denses en nucléosomes (en haut), tandis que d’autres agissent préférentiellement dans le contexte d’une faible densité en nucléosomes (en bas).
© Matthieu Gérard / CEA

par webmaster - publié le , mis à jour le