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Accueil > Départements > Biologie Cellulaire > Michel TOLEDANO : Stress Oxydatif et Cancer

Thématique 2 : Contrôle qualité des protéines et pathologies inflammatoires

Responsable de thématique : Agnès Delaunay-Moisan

La cellule dispose de différents systèmes de contrôle qualité essentiels pour garantir la production de protéines fonctionnelles. Chez les eucaryotes, c’est dans le réticulum endoplasmique que prend place le repliement et donc le contrôle qualité des peptides destinés à la voie de sécrétion. Nous étudions comment les protéines dont le repliement est défectueux sont retenues dans le réticulum et dégradées par une voie spécifique, dépendante de l’ubiquitine et du protéasome, connue sous le nom d’ERAD (Endoplasmic Reticulum Associated Degradation). De nombreuses maladies sont associées à un dysfonctionnement de l’ERAD.

Tout d’abord, l’accumulation de protéines mal repliées induit un stress du réticulum, une condition associée à l’étiologie de nombreuses pathologies, telles que le diabète de type 2 et différentes maladies neurodégénératives. A contrario, une reconnaissance trop précoce des polypeptides en cours de repliement provoque une dégradation excessive de certaines protéines et conduit à une perte de fonction. Enfin, la machinerie ERAD peut être détournée par certains virus qui utilisent cette voie de dégradation pour détruire les défenses antivirales de la cellule hôte et pénétrer le cytoplasme, une stratégie également utilisée par certaines toxines.
Nous nous intéressons plus particulièrement à l’une de ces pathologies, la mucoviscidose (MV), causée par la présence de mutations dans le gène CFTR. La mutation la plus fréquemment observée chez les patients est la mutation CFTR-deltaF508. Sa présence contrarie le repliement de la protéine CFTR et entraîne sa dégradation rapide et une perte de fonction.

Nos projets s’articulent autour de trois axes :
1. L’identification de nouveaux acteurs de l’ERAD requis pour la dégradation de CFTR. En effet, la protéine F508del-CFTR reste partiellement fonctionnelle. Inhiber sa dégradation pour mieux promouvoir son repliement représente donc une stratégie thérapeutique possible. Dans ce cadre, nous avons identifié une nouvelle ubiquitine ligase, RNF185 dont nous évaluons l’importance physiologique et fonctionnelle. Nous étudions également le rôle JAMP, un nouvel acteur impliqué dans la dégradation de CFTR mais également d’autres substrats de l’ERAD.

2. La compréhension de l’organisation fonctionnelle et mécanistique de ces complexes et leur interconnexion avec le métabolisme cellulaire, en particulier le métabolisme redox, perturbé chez les patients MV.

3. La caractérisation per se des déséquilibres redox induits par un dysfonctionnement de CFTR dont l’existence semble participer à l’hyperréactivité inflammatoire observée chez les patients MV.

Ces projets reposent à la fois sur les outils de biologie redox développés dans le laboratoire et une collaboration active avec l’équipe « canalopathies épithéliales » de l’Institut Necker Enfants Malades pour validation dans un contexte cliniquement pertinent.

Contact


DELAUNAY-MOISAN Agnès [Chercheur - CEA]
Equipe Toledano M. - Stress Oxydatif et Cancer
Saclay - Bât 142

publié le , mis à jour le