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Yves GAUDIN : Présentation de l’équipe

Les rhabdovirus sont très répandus parmi une grande diversité d’organismes. Les prototypes sont le virus de la stomatite vésiculaire, un membre du genre Vesiculovirus, et le virus de la rage, un membre du genre Lyssavirus. Bien que négligés, les rhabdovirus restent un problème majeur de santé, raison pour laquelle ils méritent d’être étudiés.

Présentation de l’équipe

Les rhabdovirus sont des virus enveloppés ayant un génome constitué d’un ARN simple brin de polarité négative. Cette famille comprend de nombreux agents pathogènes humains, tels que le virus de la rage (RAV), responsable de 50 000 décès par an dans le monde et le virus Chandipura (CHAV), responsable d’épidémies d’encéphalite mortelle en Inde. En outre, le virus prototype de la famille, le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV), a des propriétés oncolytiques et sa glycoprotéine est utilisée pour pseudotyper des vecteurs rétroviraux. La compréhension du cycle des rhabdovirus et de leurs interactions avec l’hôte a donc des conséquences en santé humaine.

Nos projets s’organisent en trois thèmes. Le premier porte sur la structure de la glycoprotéine (G) des rhabdovirus. G joue un rôle essentiel lors des premières étapes de l’infection. Tout d’abord, en interagissant avec un récepteur cellulaire, elle permet l’attachement viral. Ensuite, après endocytose du virion, G subit un changement de conformation, induit par l’acidification de l’intérieur de l’endosome, depuis une forme pré-fusion vers une forme post-fusion. Cette transition structurale catalyse la fusion des membranes virale et endosomale. Pour comprendre la machine de fusion, nous utilisons des approches biochimiques et biophysiques (microscopie électronique -ME-, SAXS et cristallographie).

Figure 1 : Visualisation d’évènements de fusion entre VSV et des liposomes à pH 5.5 par microscopie électronique après coloration négative.

Nous avons visualisé des événements de fusion par ME (Figure 1) et résolu la structure des états pré et post-fusion de la G du VSV (Figure 2) ainsi que, plus récemment, la structure de conformations intermédiaires de la G de CHAV.

Figure 2 : Structures de l’ectodomaine de la glycoprotéine G du VSV. Représentation en ruban de G dans ses conformations trimériques pre- et post-fusion. Les trimères et les protomères correspondant sont colorés par domaines.

Le deuxième thème porte sur l’interaction entre le RAV et l’immunité innée. L’une des premières réponses cellulaires à l’infection est la production d’interféron (IFN), qui va activer des voies de signalisation et la transcription de gènes cellulaires, induisant un état antiviral. Les virus ont évolué de façon à contrer l’action de l’IFN. La protéine P du RAV inhibe la signalisation de l’IFN en bloquant la translocation nucléaire de STAT1 et la liaison de ce facteur à l’ADN. Il a par ailleurs été décrit que P inhibe la production d’IFN en empêchant la phosphorylation du facteur IRF-3. Enfin, P interagit également avec la protéine produit du gène PML (qui est induit par l’IFN) et bloque son activité antivirale. La protéine P est donc un antagoniste multifonctionnel de l’IFN qui cible plusieurs processus de l’immunité innée dans différents compartiments cellulaires.
Le troisième thème porte sur les machineries cellulaires détournées par le RAV et VSV. Nous caractérisons, au niveau moléculaire, comment les virions et leurs composants sont transportés à travers la cellule, comment les rhabdovirus installent leurs usines virales dans le cytoplasme et comment les virons sont assemblés avant leur bourgeonnement au niveau d’une membrane cellulaire. Nous avons démontré que les corps de Negri, qui sont des corps d’inclusion formés dans le cytoplasme des cellules infectées, constituent des sites actifs de la synthèse d’ARN viral et sont en fait de véritables usines virales (figure 3).

Figure 3 : Les corps de Negri sont des usines virales. Mises en évidence des ARN viraux, visualisés par hybridation in situ (en rouge) au sein des corps de Negri (en vert).

Les rhabdovirus constituent toujours un problème de santé majeur. Bien que le projet d’équipe soit essentiellement la recherche fondamentale, il peut conduire à la conception de nouvelles stratégies antivirales et donc avoir un impact en santé publique.

Mots Clefs

Rhabdovirus, Virus de la rage, Virus de la stomatite vésiculeuse, Virus Chandipura, Glycoprotéine, Fusion membranaire, Immunité innée, Usines virales, Interaction virus cellule, Structure des virus.

Contacts :


BLONDEL Danielle [Directeur de Recherche - CNRS]
Equipe Gaudin Y. - Rhabdovirus
01 69 82 38 37 Gif - Bât 14


GAUDIN Yves [Directeur de Recherche - CNRS]
Département de Virologie [Responsable]
Equipe Gaudin Y. - Rhabdovirus [Responsable]
01 69 82 38 36 Gif - Bât 14

publié le , mis à jour le