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Accueil > Départements > Biologie des Génomes > Matthieu GERARD : Epigénomique des Mammifères

Matthieu GERARD : Présentation de l’équipe

Les facteurs de remodelage de chromatine (les « remodeleurs ») régulent l’expression du génome mammifère en modulant la stabilité et le positionnement des nucléosomes, au niveau des éléments promoteurs et enhancers. Notre équipe utilise des approches à l’échelle du génome pour étudier les fonctions des remodeleurs dans le contrôle des programmes transcriptionnels, et comment ces fonctions sont perturbées au cours de la transformation cellulaire menant au cancer. Nous caractérisons également les rôles des remodeleurs au cours du vieillissement normal du cerveau, et dans les altérations de l’épigénome associées à la maladie d’Alzheimer.

Présentation générale

Le génome humain est organisé en chromatine dont l’unité de base, le nucléosome, comprend 147 paires de bases d’ADN enroulées autour d’un noyau de protéines basiques, les histones. Cette organisation en nucléosomes rend l’ADN génomique inaccessible aux enzymes nucléaires, notamment aux ARN polymérases qui assurent la transcription des gènes. Une famille d’enzymes, appelés remodeleurs de chromatine, a pour fonction de faciliter l’accès au génome des enzymes reconnaissant l’ADN. Les remodeleurs sont généralement présents dans les cellules sous la forme de complexes protéiques composés de multiples sous-unités. Des mutations dans les gènes codant certains remodeleurs favorisent l’apparition de cancers. Notamment, des mutations dans les gènes codant les sous-unités du remodeleur SWI/SNF se retrouvent dans 20% des cancers chez l’homme, faisant de SWI/SNF le deuxième facteur le plus fréquemment muté dans les cancers après p53.

Axe de recherche N°1 : Fonctions des remodeleurs dans les cellules saines et cancéreuses
Notre objectif est de comprendre comment les fonctions des différents remodeleurs de chromatine se coordonnent au niveau du génome pour réguler l’expression des gènes. Nous utilisons des approches expérimentales telles que le ChIP-seq, DNase-seq, MNase-seq, qui permettent de détecter le profil de liaison des remodeleurs, et leur fonction dans la régulation de l’ouverture de la chromatine et le positionnement des nucléosomes, à l’échelle du génome entier. Nous avons développé un protocole de ChIP-seq en tandem basé sur un étiquetage au locus des remodeleurs de chromatine en cellules souches embryonnaires (cellules ES), grâce auquel nous avons caractérisé à haute résolution leur distribution sur le génome des cellules ES (De Dieuleveult et al., Nature 2016). Nous avons montré que les remodeleurs se lient sur des nucléosomes bien précis, situés de part et d’autre du site d’initiation de la transcription de chaque gène (Figure). Cette étude a également permis de proposer un nouveau modèle de régulation de l’expression des gènes par cette famille d’enzymes. Nous avons notamment mis en évidence l’existence de fonctions antagonistes dans la régulation des gènes entre SWI/SNF et d’autres membres de la famille des remodeleurs. Nous cherchons à déterminer si ces remodeleurs antagonistes de SWI/SNF pourraient jouer un rôle dans le processus de transformation cellulaire, dans le contexte des cancers provoqués par la perte de fonction de SWI/SNF.
Nous étudions également la fonction des remodeleurs de chromatine au niveau des éléments cis-régulateurs distaux, et dans l’organisation en 3D des domaines de chromatine dans les noyaux des cellules. Nos données montrent que les remodeleurs sont liés extensivement sur ces éléments distaux, incluant les enhancers et les sites CTCF. Les éléments enhancers et sites CTCF définissent l’organisation en trois dimensions des domaines de chromatine, grâce à des contacts enhancer/promoteur et des appariements de sites CTCF/CTCF, qui forment des boucles de chromatine. Le contrôle efficace de la fonction de ces éléments est reconnu comme un mécanisme suppresseur de tumeur. Nous étudions comment les remodeleurs contribuent à la fonction de ces éléments et à l’organisation 3D des domaines de chromatine.

Axe de recherche N°2 : Etude du rôle des facteurs de remodelage de chromatine au cours du vieillissement cérébral, et dans le développement d’altérations de l’épigénome liées à la maladie d’Alzheimer
Des études récentes suggèrent que certains remodeleurs de chromatine pourraient contribuer aux déficits cognitifs dans la maladie d’Alzheimer, via une altération de l’épigénome neuronal. L’histone désacétylase 2 (HDAC2) est une sous-unité de plusieurs remodeleurs de chromatine, qui a généralement une fonction répressive sur la transcription. HDAC2 est surexprimée dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Dans plusieurs modèles murins, la surexpression de HDAC2 conduit à la répression de gènes impliqués dans la formation de la mémoire et la plasticité synaptique, et à la détérioration des fonctions cognitives (Gräff et al. 2012 ; PMID : 22388814). Notre but consiste à mieux comprendre comment HDAC2 et le remodelage de la chromatine contribuent aux altérations de l’épigénome et à la dysfonction cognitive. Nous avons également pour objectif d’identifier les gènes dérégulés par HDAC2 en vue de proposer de nouvelles voies thérapeutiques pour la prévention du déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer.

Figure 1. Analyse du profil de liaison du remodeleur de chromatine CHD4 sur la région promotrice de 12 000 gènes.
La présence du remodeleur CHD4 apparaît en bleu foncé sur les nucléosomes (visualisés par les stries verticales) présents de part et d’autre du site d’initiation de la transcription (flèches rouges). Deux architectures nucléosomales distinctes ont ainsi été révélées (schéma du haut et du bas). L’activité des remodeleurs dépend de cette architecture nucléosomale : certains sont plus spécifiquement requis pour l’expression des gènes à promoteur denses en nucléosomes (en haut), tandis que d’autres agissent préférentiellement dans le contexte d’une faible densité en nucléosomes (en bas).

Mots-clés

épigénome ; cancer ; remodelage de la chromatine ; SWI/SNF ; transcription ; cerveau ; vieillissement ; maladie d’Alzheimer ; épigénétique ; approches genome-wide

Contact


GERARD Matthieu [Chercheur - CEA]
Equipe Gérard M. - Epigénomique des Mammifères [Responsable]
01 69 08 94 29 Saclay - Bât 142

publié le , mis à jour le