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Accueil > Départements > Biologie Cellulaire > Renaud LEGOUIS : Autophagie et Développement

Renaud LEGOUIS : Présentation de l’équipe

Les études récentes ont souligné les rôles physiologiques multiples de l’autophagie lors des processus développementaux, la mort cellulaire, la longévité, la présentation antigénique, l’élimination des micro-organismes et la suppression tumorale. L’utilisation de modèles animaux permet d’analyser les fonctions de l’autophagie par des approches in vivo et in toto.

Notre équipe étudie le trafic intracellulaire et s’intéresse plus particulièrement à l’autophagie en utilisant deux organismes génétiques modèles : la levure Saccharomyces cerevisiae et le nématode Caenorhabditis elegans. Le nématode C. elegans offre la possibilité d’analyser les mécanismes autophagiques dans plusieurs processus physiologiques : le développement, le stress et le vieillissement. Nous avons démontré que Caenorhabditis elegans est un bon modèle pour étudier l’autophagie lors du développement et comme la voie autophagique est très conservée chez les eucaryotes, les données obtenues chez la levure et le ver sont importantes pour comprendre les rôles de l’autophagie chez l’Homme. Nous avons décrit les implications de l’autophagie dans plusieurs processus développementaux et découvert que les mitochondries paternelles sont dégradées après la fécondation par mitophagie (Allophagie- Al Rawi et al., 2011 Science).

1) Interaction entre endocytose et autophagie

Nous avons analysé le role de la machinerie ESCRT et les liens fonctionnels entre la maturation endosomale et l’autophagie. Nous avons démontré pour la première fois l’existence d’amphisomes chez C. elegans et montré une fusion préférentielle des autophagosomes directement avec les lysosomes. Nous avons découvert une nouvelle fonction des composants de ESCRT-II dans le maintien du reticulum sarcoplasmique (SR) dans les muscles. Les mutants ESCRT-II présentent une fragmentation du réseau SR associée à une modification de la dynamique calcique.

Lefebvre et al. 2018 Semin. Cell Bio. Dev. ; Largeau et al. MMB in press ; Lefebvre et al, 2016 J. Cell Sci. ; Manil-Ségalen et al, 2014, Methods Enzymol. ; Djeddi et al, 2012 J. Cell Sci.

2 ) Fonctions de LC3/Gabarap dans l’autophagie sélective
La famille des protéines “ubiquitin-like” Atg8/LC3 a un rôle important pour permettre la sélectivité de l’autophagie. Parmi leurs fonctions multiple Atg8/LC3 sont impliquées dans la formation des autophagosomes et la reconnaissance des cargos devant être dégradés. Avec un seul homologue de la sous famille LC3 (LGG-2) et un de la sous famille Gabarap (LGG-1), C. elegans est un bon modèle pour comprendre leurs fonctions spécifiques. Nous avons montré qu’ils sont impliqués pour de multiples processus physiologiques au cours du développement, du stress et du vieillissement. LGG-1 est essentiel pour la formation des autophagosomes et agit en amont de LGG-2 qui interagit directement avec le complexe HOPS et facilite la fusion avec le lysosome.

Jenzer and Legouis, 2017 Med. Sci. ; Chen et al., 2017 Cells  ; Yi et al., 2016 J. Prot. Res. ; Zhang et al. , 2015 Autophagy ; Jenzer et al. al.,2014 Autophagy ; Manil-Ségalen et al, 2014 Dev. Cell ; Jenzer et al. 2015 Methods.

3 ) Un rôle double de l’autophagie au cours de la phagocytose des cellules apoptotiques
La phagocytose et l’autophagie sont respectivement impliquées dans la dégradation de composant extra- ou intracellulaire, par interaction avec le lysosome. Il a récemment été montré que la protéine autophagique LC3 pouvait être recrutée lors de la phagocytose des corps apoptotiques (LC3-associated phagocytosis (LAP). Nous avons découvert que LGG-1 et LGG-2 sont impliqués dans l’élimination correcte des corps apoptotiques et enrichis respectivement dans les corps apoptotiques et dans les cellules phagocytaires. LGG-1 a un rôle dans l’exposition de la phosphatidylserine à la surface cellulaire des cellules apoptotiques, alors que LGG-2 participe au processus de maturation/dégradation des autophagosomes.

Jenzer et al., 2018 Autophagy ; Largeau et and Legouis, 2018 MMB.

4 ) RabGAPs, exocytose et autophagie

Sous leur forme active liée au GTP, Les petites GTPases de la famille Rab régulent de nombreuses étapes du trafic membranaire. Leur activité dépend de plusieurs protéines régulatrices, dont les protéines RabGAP (Rab GTPase Activating Proteins). Nous étudions chez la levure, les rôles des protéines Gyp5 et Gyl1 dans la coordination de l’exocytose et de l’autophagie au cours des stress nutritionnels. Nous avons montré que Gyp5 et Gyl1 recrute Rvs167, une protéine à domaine N-BAR permettant la scission vésiculaire, au niveau des bourgeons pour favoriser l’exocytose. L’analyse phénotypique des doubles et triple mutants révèle un défaut d’adaptation à la carence nutritionnelle et une dérégulation de l’autophagie.

Prigent et al. Submitted ; Smirnov et al., 2015 PLOS One ; Prigent et al. 2011 Traffic.

Mots-clés

Autophagie, Atg8/LC3, Apoptose, Coordination, Embryogénèse, RabGAP, Trafic vésiculaire

publié le , mis à jour le