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Vers la compréhension du mécanisme de transport des lipides membranaires

Les flippases sont des protéines membranaires qui participent au maintien d’une asymétrie lipidique entre les deux « couches » des membranes cellulaires. Chez l’Homme, des mutations de ces protéines sont à l’origine de maladies génétiques rares. Les travaux de scientifiques de l’Institut de biologie intégrative de la cellule (Université Paris-Sud/CEA/CNRS), de l’Université d’Aarhus (Danemark) et du Max Planck Institute à Francfort (Allemagne) dévoilent les premières structures à haute résolution de l’une de ces protéines.

La membrane biologique est organisée en deux feuillets de lipides dans lesquels des protéines sont partiellement ou totalement enchâssées. La composition en lipides des deux feuillets est asymétrique pour contrôler de nombreux processus biologiques (trafic membranaire, signalisation cellulaire…). L’asymétrie lipidique résulte de nombreux mécanismes dont les principaux contributeurs sont les protéines transmembranaires de transport de lipides. Les floppases catalysent le transport de lipides du feuillet interne (cytosolique) vers le feuillet externe (exoplasmique) des membranes et les flippases font le travail inverse. Chez l’Homme, des mutations de plusieurs homologues des protéines flippases sont impliquées dans des formes rares de cholestase intrahépatique ou d’affection neurologique (syndrome d’ataxie cérébelleuse associé à une déficience intellectuelle).

Les équipes de Guillaume Lenoir (I2BC), Poul Nissen (Université d’Aarhus, Danemark) et Arne Möller (Max Planck Institute à Francfort, Allemagne) se sont associées pour déterminer la structure de la flippase Drs2p-Cdc50p de S. cerevisiae par cryo-microscopie électronique. Plus précisément, la structure de cette flippase a été étudiée dans trois conformations différentes : une conformation dans laquelle elle est auto-inhibée, une conformation dans laquelle elle est active et une troisième conformation intermédiaire.

Proposed autoregulation mechanism
Mécanisme proposé pour la régulation de la flippase Drs2p – Cdc50p

La fixation du PI4P dans le domaine membranaire induit la formation d’une hélice amphipathique, ce qui déplace partiellement l’extrémité C-terminale auto-inhibitrice de Drs2p et provoque un léger mouvement des domaines catalytiques A, N, et P. Pour une activation complète de la flippase, la liaison de l’extrémité C-terminale aux domaines catalytiques doit être totalement levée, par exemple grâce à la liaison d’une protéine régulatrice comme Gea2p. Les domaines catalytiques opèrent alors un mouvement plus important, mouvements couplés à des changements de conformation des hélices transmembranaires et à l’ouverture d’une voie d’accès pour le transport du lipide à travers la membrane.

Les trois structures obtenues à des résolutions de 2,8 à 3,7 Å révèlent le mécanisme par lequel l’extrémité C-terminale de Drs2p inhibe l’activité du complexe et les premières étapes de la levée de cette auto-inhibition par le PI4P. La comparaison des structures révèle également l’existence d’une cavité par laquelle les chercheurs proposent que la tête polaire du lipide substrat (la phosphatidylsérine principalement) soit prise en charge lors de son cheminement d’un feuillet à l’autre des membranes cellulaires.

Pour en savoir plus : https://youtu.be/vpnPCqw8NW4

Référence : Structure and autoregulation of a P4-ATPase lipid flippase
M. Timcenko, J. A. Lyons, D. Januliene, J. Ulstrup, T. Dieudonné, C. Montigny, M. R. Ash, Jesper Lykkegaard Karlsen, T. Boesen, W. Kühlbrandt, G. Lenoir, A. Möller, P. Nissen
Nature - DOI : 10.1038/s41586-019-1344-7

Cette publication a également fait l’objet d’une actualité sur le site de l’Institut Frédéric Joliot, et d’un communiqué de presse du CNRS.

Contact chercheur : Guillaume Lenoir

par Communication - publié le