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Des défauts dans une voie de modification universelle de l’ARNt sont responsables du syndrome de Galloway-Mowatt

Les ARNt de transfert (ARNt) jouent un rôle central dans le processus de synthèse des protéines. Les ARNt sont soumis à diverses modifications post-transcriptionnelles qui affectent leur stabilité et affinent leur activité. t6A est l’une des rares modifications universelles de la tige-boucle anti-codon, greffant un groupe threonyl-carbamoyle sur l’adénosine en position 37, à côté de l’anticodon (t6A37).

Dans tous les organismes vivants, la biosynthèse t6A se déroule en deux étapes. Dans la première, l’enzyme Yrdc/Sua5 synthétise un intermédiaire thréonyl-carbamoyle instable en utilisant le CO2, l’ATP et la Thréonine. Le groupe thréonyl-carbamoyle est ensuite transféré de TC-AMP sur A37 de l’ARNt. Cette dernière réaction est réalisée par un complexe multiprotéique, appelé KEOPS, composé de l’enzyme de synthèse OSGEP, et de 3 autres sous-unités dont le rôle n’a pas encore été bien défini (LAGE3, TP53RK et TPRKB). Récemment, des mutations ont été identifiées dans toutes les sous-unités KEOPS chez des patients atteints du syndrome de Galloway-Mowat (GAMOS). Le GAMOS est une maladie autosomale récessive caractérisée par l’association d’un syndrome néphrotique précoce (SRNS) et d’une microcéphalie avec anomalies cérébrales.

Une collaboration entre l’ équipe d’Herman van Tilbeurgh et l’équipe de Géraldine Mollet et Corinne Antignac de l’institut IMAGINE de Paris, a permis de découvrir des mutations causant le GAMOS dans une nouvelle petite protéine, GON7.


Arbres de familles ayant une mutation dans GON7

Les individus malades sont identifiés en noir. Les chromatogrammes des individus malades mettent en évidence des mutations dans GON7 (encadrées en rouge). Hom, homozygotes.




L’analyse protéomique et cristallographique a montré que GON7 forme la cinquième sous-unité du complexe KEOPS humain en se liant à LAGE3.
3D structure of OSGEP(red)/LAGE3(blue)/GON7 KEOPS-subcomplex

Structure 3D du sous-complexe KEOPS OSGEP (rouge)/LAGE3 (bleu)/GON7 (doré)




GON7, déplié lorsqu’il est seul en solution, acquiert sa structure au contact de LAGE3. Dans GON7, la mutation GAMOS entraîne une diminution de la stabilité cellulaire du complexe KEOPS. Il a en outre été démontré que des mutations de l’enzyme YRDC en amont provoquent une forme extrêmement grave du GAMOS. Cette collaboration a permis d’établir définitivement le rôle crucial de la modification t6A dans la pathogénèse du GAMOS.

Référence : Defects in t6A tRNA modification due to GON7 and YRDC mutations lead to Galloway-Mowat syndrome
Arrondel et al., Nature Communications volume 10, Article number : 3967 (2019) - DOI : [10.1038/s41467-019-11951-x]

Contact chercheur : Herman van Tilbeurgh
Bruno Collinet

par Communication - publié le