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Un virus associé à la virulence du bacille du choléra pirate une machinerie de recombinaison propre aux bactéries

De nombreux éléments mobiles exploitent la machinerie Xer de leur hôte bactérien pour s’intégrer dans le site dif d’un de leurs chromosomes. Les éléments mobiles intégratifs exploitant Xer (IMEX) sont souvent associés à la pathogénicité. L’histoire évolutive de l’agent du choléra, Vibrio cholerae, en est un exemple remarquable.

Une différence majeure entre les bactéries et les eucaryotes est intrinsèque à la structure de leurs chromosomes : ils sont linéaires chez les eucaryotes et circulaires chez les bactéries. La circularité de l’ADN peut conduire à la formation de dimères de chromosomes, qui empêchent physiquement la ségrégation de l’information génétique lors de la division cellulaire. Les dimères de chromosomes sont résolus par une machinerie de recombinaison hautement conservée, la machinerie Xer, qui catalyse la recombinaison à un site présent en une seule copie par chromosome circulaire, le site dif.
La machinerie Xer appartient à la famille des recombinases à tyrosine. Elle est très similaire à Cre, la résolvase du phage P1, dont le mécanisme d’action a été complètement caractérisé à l’échelle atomique. Cependant, plusieurs caractéristiques de la machinerie Xer la différencient de Cre et de la plupart des autres recombinases à tyrosine. En particulier, l’activité de Xer est contrôlée par une grande protéine membranaire, FtsK, qui limite son action au moment de la division cellulaire et assure une recombinaison pleinement efficace entre deux sites dif quelconques portés par la même molécule d’ADN.

De nombreux éléments mobiles exploitent Xer pour s’intégrer dans le site dif d’un des chromosomes de leur hôte. Les éléments mobiles intégratifs exploitant Xer (IMEX) sont souvent associés à la pathogénicité. L’histoire évolutive de l’agent du choléra, Vibrio cholerae, en est un exemple remarquable.
V. cholerae est présent dans les eaux saumâtres du monde entier. Cependant, la plupart des souches ne sont pas pathogènes ou ne causent que des éclosions locales de gastro-entérite. La diarrhée responsable de la propagation de l’épidémie et du taux de mortalité élevé associé au choléra est due à une toxine codée dans le génome d’un IMEX, le phage de la toxine du choléra (CTXΦ). Les interactions entre CTXΦ et plusieurs autres IMEX participent à l’émergence constante et rapide de nouvelles souches épidémiques de choléra. Le plus important d’entre eux est un phage satellite, TLCΦ, dont la présence est associée aux toxines. L’intégration de TLCΦ est une condition préalable à l’intégration de CTXΦ. TLCΦ porte un mauvais site de liaison pour les machines Xer, ce qui empêche son excision par des événements de recombinaison FtsK-dépendants. Cependant, il restait à comprendre comment ce site pouvait être exploité pour l’intégration dans le chromosome de l’hôte.

L’équipe de François-Xavier Barre a découvert que TLCΦ code pour son propre facteur d’activation de Xer, XafT, ce qui lui permet de contourner la dépendance à FtsK de la recombinaison Xer. Leurs travaux ont en outre mis en évidence que les génomes de différents pathogènes bactériens des humains, animaux et végétaux hébergent des IMEX codant pour des homologues de XafT, ce qui indique que la stratégie d’intégration TLCΦ est largement utilisée. Leurs résultats ouvrent de nouvelles possibilités pour étudier le mécanisme d’activation de la machinerie Xer à la résolution atomique et pourraient aider à concevoir des médicaments qui inverseraient la pathogénicité de certaines bactéries en favorisant l’instabilité des toxines associées aux IMEX ou d’autres facteurs de virulence.


Référence :
The TLCΦ satellite phage harbors a Xer recombination activation factor
C. Midonet, S. Miele, E. Paly, R. Guérois and F-X. Barre
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2019, DOI : 10.1073/pnas.1902905116

Contact chercheur : François-Xavier Barre

par Communication - publié le , mis à jour le