Rechercher






Nos tutelles

CNRS

Nos partenaires


Accueil > Départements > Microbiologie > Marie-Joëlle VIROLLE : Métabolisme Energétique des Streptomyces

Marie-Joëlle VIROLLE : Présentation de l’équipe

Le groupe MES est impliqué dans l’élucidation des liens existant entre le métabolisme primaire, le métabolisme des lipides de réserve (TriAcylGlycérol, TAG) et la production d’antibiotiques (métabolisme secondaire) chez Streptomyce afin d’élaborer une compréhension systémique du métabolisme de cette bactérie en condition d’accumulation de TAG et/ou de production d’antibiotiques.

Projet

Le groupe MES est impliqué dans l’étude de la régulation de la biosynthèse d’antibiotiques et plus précisément dans l’élucidation des liens existant entre métabolisme primaire, métabolisme des lipides de réserve (TriAcylGlycerol, TAG) et production d’antibiotiques (métabolisme dit secondaire/spécialisé) chez deux souches modèles phylogénétiquement proches, S. coelicolor et S. lividans. Ces deux souches possèdent des voies de biosynthèse similaires, notamment celles dirigeant la synthèse de trois antibiotiques bien caractérisés, CDA, RED (antibiotiques peptidiques) et ACT (antibiotique polycétide), mais les expriment très différemment. Ces deux souches ont également des capacités contrastées à accumuler des TAG. Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces différences, le groupe MES conduit des manipulations génétiques et des analyses « omique » comparatives de ces deux souches et de mutants dérivés de ces dernières.

Le groupe MES a démontré l’existence d’une anti-corrélation entre la capacité de ces souches modèles à accumuler des TAG et celle de produire des antibiotiques. En effet, les mutants ppk (SCO4145) et SCO4144 de S. lividans qui produisent plus d’antibiotiques que la souche sauvage ont une teneur en TAG inférieure à cette dernière. S. coelicolor, qui produit plus d’antibiotiques que ces mutants a une teneur en TAG 2 à 3 inférieure à ces derniers. Étant donné que la biosynthèse des TAG et celle des antibiotiques polycétides (ACT) utilise des précurseurs communs, acétylCoA / malonylCoA, le stockage de ces précurseurs sous forme de TAG est susceptible de limiter leur biosynthèse. Le stockage d’acétylCoA sous forme de TAG est également susceptible de limiter la synthèse d’antibiotique de type peptidique (CDA et RED), du fait que l’alimentation du cycle de Krebs par l’acétylCoA est nécessaire à la biosynthèse des acides aminés utilisés pour la biosynthèse de ces derniers [1].

Les objectifs principaux du groupe MES sont :

  • Définir les caractéristiques métaboliques de S. coelicolor, souche fortement productrice d’antibiotiques, par rapport à S. lividans, souche faiblement productrice.
  • Mieux comprendre la fonction des métabolites secondaires produits par les bactéries productrices dans le contexte physiologique spécifique où ils sont produits.
  • Concevoir et mettre en œuvre de nouvelles stratégies pour faire exprimer des voies de biosynthèse silencieuses afin de découvrir de nouvelles molécules bioactives.

Ces thématiques ont pu être conduites grâce à trois financements provenant de l’AIRD (2015 - 2017) et des ANRs « Bio-Sound IR » (2016-2019) et « Innovantibio » (2018 - 2021) ainsi qu’à deux bourses de thèse : CONACYT / Aaron Millan Oropeza (2013-2016) et l’Ecole Doctorale « Innovation Thérapeutique » / Orianne Brel (2018 - 2020).

Une meilleure définition des caractéristiques métaboliques sous-tendant les capacités biosynthétiques contrastées de S. lividans et de S. coelicolor a récemment été obtenue grâce à une analyse comparative quantitative des protéomes de S. coelicolor et S. lividans. Ces souches ont été cultivées sur le milieu classique R2YE limité en phosphate connu pour favoriser une bonne production d’antibiotiques chez S. coelicolor, en présence de glucose ou glycérol comme sources principales de carbone. De manière inattendue, cette étude a révélé que l’abondance du système à deux composants PhoR / PhoP était significativement plus faible chez S. coelicolor que chez S. lividans, en présence des deux sources de carbone. PhoR / PhoP est connu pour réguler positivement et négativement le métabolisme du phosphate et de l’azote, respectivement. Notre étude a confirmé ces régulations et a révélé des cibles de régulation potentielles de PhoP appartenant au métabolisme du carbone.

Chez S. lividans, la fonctionnalité de PhoR / PhoP corrèle avec un métabolisme glycolytique favorisant l’accumulation de TAG. En revanche, l’atténuation du rôle régulateur de PhoR / PhoP chez S. coelicolor corrèle avec une disponibilité accrue en azote connue pour inhiber la biosynthèse des TAG ainsi qu’avec une limitation sévère en phosphate. Chez S. coelicolor, la disponibilité élevée en acétylCoA (liée à l’absence de synthèse de TAG) et en azote induisent vraisemblablement une activation du cycle de Krebs et donc un métabolisme oxydatif générant une importante quantité d’ATP [1].

Les antibiotiques étant produits dans ce contexte particulier, nous proposons qu’une concentration élevée en ATP pourrait constituer un signal de déséquilibre entre catabolisme et anabolisme (plus d’ATP produit que d’ATP consommé). En d’autres termes, une concentration élevée en ATP pourrait signaler un ralentissement de croissance (lié à une limitation nutritionnelle ou à d’autres causes), qui est connu pour corréler avec le déclenchement de la biosynthèse d’antibiotiques. Nous proposons que la fonction des antibiotiques produits dans ce contexte serait de provoquer la mort et la lyse d’une petite fraction de la population afin de nourrir et permettre la survie de la majorité de la population. Cette caractéristique spécifique de Streptomyces serait liée à la pauvreté en nutriments de leur habitat naturel, le sol.

Par ailleurs, le groupe MES a également conduit des études sur le métabolisme lipidique des Streptomyces. Cette thématique a été financée par le « Programme d’Investissement d’Avenir » (PIA), Biotechnologie / Bioressources" PROBIO3 (2013 - 2016), initié par Airbus Industry et des entreprises du secteur agro-industriel (Sofiproteol/Avril, Tereos Syral). L’objectif de cet ambitieux projet était d’explorer la possibilité de cultiver ces bactéries (ainsi que diverses levures) dans de grands fermenteurs afin de produire, à l’échelle industrielle, des huiles d’intérêt ou des bio-carburant (bio-jet fuel). Le groupe Sofiproteol/Avril a également financé une bourse de thèse (Marc Boutant) dans le groupe MES sur ce sujet (2016-2018).
Dans le cadre de ce projet, le groupe MES a caractérisé des systèmes enzymatiques impliqués dans la biosynthèse et la dégradation des phospholipides de membrane et des TAG ainsi que certains aspects de leur régulation.

Mots-clés

Streptomyces / antibiotique / triacylglycérol / Acides gras / métabolisme énergétique / métabolisme primaire / métabolisme secondaire / Biologie des systèmes

Contact


VIROLLE Marie-Joëlle [Directeur de Recherche - CNRS]
Métabolisme Energétique des Streptomyces} [Responsable]
01 69 82 61 97 Orsay - Bât 400


[1Esnault C, Dulermo T, Smirnov A, Askora A, David M, Deniset-Besseau A, Holland IB. and Virolle MJ (2017) Strong antibiotic production is correlated with highly active oxidative metabolism in Streptomyces coelicolor M145" Scientific Reports 7(1):200.
doi : 10.1038/s41598-017-00259-9.

par MESMIC - publié le