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6 juin 2019: 1 événement

  • Département Biochimie, Biophysique et Biologie Structurale

    Jeudi 6 juin 11:00-12:00 - Sandra de Macedo Ribeiro - Instituto de Biologia Molecular e Celular – IBMC, Porto, Portugal

    Dissecting the ataxin-3 aggregation pathways

    Résumé : Machado-Joseph disease is a neurodegenerative disorder caused by expansion the polyQ tract of ataxin-3 (Atx3). This protein contains a globular Josephin domain (JD) and a C-terminal tail containing the polyQ segment. Aggregation of Atx3 is well characterized and is critically dependent on early self-assembly events modulated by the JD. Biophysical studies unveiled Atx3 multistep aggregation pathway, but structural and mechanistic details of the aggregation process are still lacking. To provide a time-resolved perspective on Atx3 aggregation pathway(s), Atx3 self-assembly was monitored by dynamic light scattering, Thioflavin-T fluorescence, size exclusion chromatography and Electron Microscopy. Those studies were combined with biophysical modeling and experimental determination of equilibrium dissociation constants to provide an unprecedented quantitative perspective of the Atx3 aggregation mechanisms. The talk will discuss how experimental and theoretical approaches permit the identification of deviations from the simple nucleation-polymerization mechanism and suggest the presence of Atx3 aggregation pathways parallel to amyloid fibrillation. This knowledge is critical to understand the mechanisms underlying the effect of different Atx3 binding molecules for on- and off- pathway aggregation steps.
    Contact : Julie Ménétrey

    Lieu : Bibliothèque - Bâtiment 34, campus de Gif-sur-Yvette

    En savoir plus : Département Biochimie, Biophysique et Biologie Structurale

6 juin 2019: 1 événement

  • Département Biochimie, Biophysique et Biologie Structurale

    Jeudi 6 juin 14:00-18:00 - Fernando Raio Vilela - Equipe Gigant/Ménétrey

    Caractérisation structurale du recrutement de JIP3 par la Kinésine-1

    Résumé : Le transport intracellulaire de cargos est un processus critique au sein des cellules eucaryotes, et notamment au niveau des neurones, pour contrôler différentes fonctions dont la maturation et la transmission synaptique. La kinésine-1 est un moteur moléculaire capable de transporter différents types de cargos, comme des organelles, des vésicules ou des assemblages macromoléculaires le long des microtubules. La kinésine-1 est un hétérotétramère constitué d’un homodimère de chaînes lourdes (KHC) associé à deux chaînes légères (KLC) ; les deux chaînes, KHC et KLC étant capables de recruter des cargos. L’un des premiers cargos de la kinésine-1 à avoir été identifié sont les protéines JIP3/4 (JNK-Interacting Protein 3/4) ; elles jouent aussi un rôle de protéines adaptatrices pour le transport d’autres cargos de la kinésine-1. La kinésine-1 recrute les protéines JIP3/4 de deux façons distinctes et indépendantes (i) via KHC et (ii) via KLC. Le recrutement de JIP3/4 par KHC et KLC est capable, via des mécanismes moléculaires distincts, d’activer la motilité de la kinésine-1 et donc de contrôler le transport intracellulaire dans lequel elle est impliquée et les fonctions associées au sein des neurones.
    Au cours de mon travail de thèse, j’ai contribué à caractériser par des approches bio-informatiques, biochimiques/biophysiques et structurales, les deux modes de recrutement des protéines JIP3/4 par la kinésine-1 : (i) via KHC et (ii) via KLC. Ce travail a permis d’apporter des nouveaux éléments pour comprendre le mode de recrutement de ces protéines cargos/adaptatrices par la kinésine-1, mais aussi de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de son activation par les protéines JIP3/4. Nous avons également étudié l’interaction de JIP3 avec un moteur moléculaire de l’actine, la MyosineVa, en raison de l’homologie de structure élevée entre un domaine de JIP3 et un domaine de RILPL2, cargo de la MyosineVa.
     
    Mots clés : Kinésine-1 ; JIP3 ; transport intracellulaire ; MyosineVa ; Biologie Structurale Intégrative
     
    Contact : Julie Ménétrey, Paola Llinas

    Lieu : Bibliothèque - Bâtiment 34, campus de Gif-sur-Yvette

    En savoir plus : Département Biochimie, Biophysique et Biologie Structurale